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针对疾病特点 缜密设计方案——治疗抑郁症药物临床评价的部分要点 ... ...

2013-5-30 11:32| 发布者: jinjn| 查看: 2304| 评论: 0|来自: 《中国医药报》2013-5-30报道

摘要:   □ 杨焕郑冬瑞赵德恒杨志敏   抑郁症是一种最常见的心境障碍,表现为单次或反复发作,病程迁延。   治疗抑郁症药物的临床试验除了要遵循药物临床试验的一般规律以外,还要考虑到疾病和药物自身所具有的特点 ...

  □ 杨  焕  郑冬瑞  赵德恒  杨志敏

  抑郁症是一种最常见的心境障碍,表现为单次或反复发作,病程迁延。

  治疗抑郁症药物的临床试验除了要遵循药物临床试验的一般规律以外,还要考虑到疾病和药物自身所具有的特点及其对临床试验的影响,因此还应同时参考原国家食品药品监管局发布的临床相关指导原则和国际相关指导原则开展试验。

  本文就开展抑郁症治疗药物关键性临床研究(主要是确证性临床试验)时评价其有效性和安全性的部分重点考虑内容,包括人群诊断标准、复燃和复发、对照药物选择、疗效评价方法等进行概述,仅供注册申请人参考。

  有效性评价

  在临床试验中,治疗抑郁症药物的有效性评价包括有效率、缓解率和复发率(预防复发)。

  有效是指抑郁症状减轻,以主要疗效指标改善50%来衡量。如果使用其他有效定义,必须在试验方案中阐明这些定义的合理性。

  缓解是指治疗后抑郁症状完全消失或仅有很少残留。临床试验方案必须根据经过验证的评分量表事先设定缓解的分值界定,如以HAMD17≤7或MARDS≤12来衡量,要论证和阐明此界定的合理性。

  复发是指患者在临床痊愈后抑郁症状是否再次出现,被视作是新的一次发作的开始。

  应分析试验结果是否具备临床意义和是否达到统计学显著性。当发现效应在统计学上有显著意义(提示有明显疗效),但所采用的分析方法不敏感时,该效应必须根据试验目的从临床角度进行阐述和分析。

  1.疗效评价方法(工具的选择)

  应选择经过验证、有良好信度和效度的评估量表,以利于真实可靠地解释结果。用作评定症状好转的主要疗效终点的量表包括评价抑郁症的汉密尔顿抑郁量表-17项(HAMD17)和蒙哥马利-艾斯伯格抑郁评分量表(MADRS)。临床试验方案设计应事先说明使用哪种量表作为主要疗效指标。

  此外,根据需要,还可使用总体评价(如临床总体印象评价量表,CGI)等作为次要终点进行评价,评估试验药物对疾病其他方面的作用。

  2.短期试验的疗效

  为了确定临床有效剂量范围的下限以及最佳剂量,须使用至少3种不同剂量的试验药物进行固定剂量的平行、对照试验。通常还需要增加与安慰剂组和阳性对照组的研究。

  短期试验的持续时间通常需要6周。经过规范的治疗,患者症状明显缓解,而好转以基线与治疗后体征和/或症状评分间的差值(变化值或变化率)表示,也可以用有效者的比例(有效率)表示。

  3.长期试验的疗效

  基于抑郁症的疾病特点,必须进行足够长时间的双盲试验,以证明对急性期患者疗效能够持续至一次抑郁发作的始终。为研究长期治疗的最佳剂量,试验药物可以考虑设置多个剂量。还应鼓励为了预防复发的目的而进行的临床研究。

  4.与疗效相关的重要考虑

  (1)试验人群

  诊断标准:

  注册临床试验应采用国际公认的分类系统对抑郁症进行诊断分类。建议整个药物研发期间采用相同的分类系统。

  抑郁症的症状可分为核心症状、心理症状群和躯体症状群三个方面。对抑郁症的诊断需要存在抑郁心境或对日常活动丧失兴趣和愉快感,伴有至少两项(ICD-10)或四项(DSM IV-TR)的其他抑郁症状。

  当前国际上有关抑郁症的临床试验大多采用DSM-Ⅳ标准。至于临床研究的筛查工具,则建议采用《简明国际神经精神疾病检查》(MINI)或《DSM-Ⅳ-TR轴I障碍定式临床检查》(SCID),这两项诊断工具均能较全面而有效地排除其他精神疾病。

  在抑郁症的诊断过程中应记录抑郁发作的严重程度以及详细病史等更多的描述性内容,在入选标准中应规定所使用量表的划界分值。需注意仅依靠量表评分进行诊断是不充分的,量表结果不能等同于诊断。

  抑郁症可进一步分类为轻度、中度和重度。临床试验通常入选中度以上抑郁症患者。试验药品只有在注册资料中能够证明中度以上抑郁症患者有可接受的获益/风险比,才可获准用于“治疗抑郁症”。

  复燃和复发:

  抑郁症人群存在异质性,其自然病程也有很大的差异。急性期治疗、巩固期治疗和维持期治疗(如需要)有所不同。巩固期治疗旨在预防复燃,而维持期治疗旨在预防复发。

  注册要求证明药物在巩固期能够维持急性期治疗的疗效。因此,最好采用随机撤药试验设计,以研究预防复燃的作用。此试验设计要求让使用试验药物治疗足够时间后有效的患者(重新)随机接受试验药物或安慰剂治疗。在第一个治疗阶段,通常采用开放、非对照设计。治疗期持续时间取决于入选患者的类型和入选的治疗时间,目前尚不明确最佳的治疗持续时间,每一个治疗阶段的持续时间不同,可选择持续治疗8~12周,而(重新)随机分组后的治疗期通常为6个月。对于这类试验设计,试验方案必须包括预防疾病并发症(尤其是自杀风险)的措施,例如进行密切

  监测和使用补救药物,或对病情恶化的患者进行适当治疗。这类试验在停药或撤药时需特别注意区别复燃与撤药的症状。

  针对抑郁发作的患者,必须使用经过验证的量表(C-CSSR)密切监测自杀观念和行为的程度,及使用抗抑郁药治疗后发生的变化。

  对于预防复发的特定患者,疗程取决于其复发率。临床试验中应纳入有过多次严重抑郁发作史的患者,在计划试验持续时间和试验的把握度时应考虑近期复发率。

  (2)对照药物的选择

  通过临床试验,应提供明确的试验药物具有抗抑郁活性的证据和有效剂量或剂量范围的数据。确证性临床试验应采用双盲、随机、平行组试验设计。推荐采用包括安慰剂对照和阳性(活性)药物对照在内的3臂平行试验设计。

  在试验药物与阳性对照药物相比的非劣效性试验中,有必要考虑设立安慰剂对照作为组内参照,以验证和确保试验药物的“绝对”效果(包括疗效和不良反应)。

  试验中应采取必要的预防措施降低安慰剂造成的影响。安慰剂对照试验在高度监控的病房中进行,实施严格随访。应严格执行预定的退出标准,严格执行停药规则和准备抢救药物。

  试验方案中应提供阳性对照药物的选择依据,通常选择临床药理学特性与试验药物相似的阳性对照药。

  安全性评价

  治疗抑郁症药物的安全性评价同样要遵循人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)E1的相关要求。

  应明确不良事件特别是导致退出试验的严重不良事件和各种不良事件在试验期间与治疗、剂量、恢复时间、年龄和其他相关因素关系的特征。不良事件的分级应遵照精神类药物研究所用的标准。安全性监测除观察临床表现外,还要辅助实验室检查和其他必要的检查(如心电图等),分别报告试验药物、安慰剂和阳性对照药物的不良事件发生率。

  应根据试验药物的作用机制和前期研究发现的提示,对以下特殊不良事件进行有选择性的重点监测。

  1.特殊不良事件

  精神系统不良事件:试验药物所致的精神方面的不良事件在抑郁症患者临床试验所报告的不良事件中占有很大的比例。为探索试验药物存在的导致严重不良影响的风险,可以同时记录治疗期间发生病情恶化的患者比例。

  自杀风险:应使用经过验证的评分量表(如测定自杀观念的InterSePT量表或哥伦比亚自杀评估分类系统)定期评估使用试验药物突然发生自杀观念和行为的可能性。应对自杀患者的陈述或行为进行描述性总结,监测(从自杀意念到自杀死亡)自杀事件的发生率。

  反跳/撤药现象/依赖性:停止治疗时可能发生反跳和/或撤药现象。设计试验应包括对这些现象的研究。应在适当时间对发生的反跳和/或撤药现象进行评分。

  心血管系统不良事件:由于这类药物的已知心血管作用,应密切监察心血管不良事件。如相关,应报告直立性低血压或心律失常(包括晕厥、意识丧失等)的不良事件。应根据ICH E14指导原则研究对QT间期延长的影响。

  消化系统不良事件:注意监测胃肠道不良事件,特别注意恶心、呕吐、厌食、稀便或腹泻、便秘等;密切关注肝功能实验室指标的变化。

  性功能障碍和内分泌系统不良事件:应特别关注药物对性功能和性欲的影响,及泌乳、男性乳房发育和体重增加现象的发生。必须研究与催乳素有关的神经内分泌学指标。应在青少年受试人群中密切监测和特别关注药物对生长发育和性成熟的影响。

  对认知功能的不良影响:应使用经过验证的评定量表监测药物对认知功能的不良影响,评定量表可能与用于支持疗效的量表相同。

  代谢风险因素:必要时通过标准实验室定期检查药物对体重、糖代谢和脂代谢的影响。应充分描述试验药物的代谢特征,并与安慰剂和阳性对照药进行比较。

  血液学不良事件:应特别关注中性粒细胞减少、粒细胞缺乏症和再生障碍性贫血的发生率。

  锥体外系症状(EPS):如果使用抗精神病药物进行增效治疗或作为难治性抑郁症患者的治疗选择,应给出锥体外系症状的发生率。此外,应使用经验证和特定设计的评分量表定期评估EPS的程度和严重性。应探索发生EPS的量效关系。在急性研究前的洗脱期,应测定可能存在的迟发性EPS,以便与试验药物引起的急性EPS区别开。

  恶性综合征(NMS):所有抗精神病药物均有可能产生恶性综合征。因此,应全面研究并报告这些可能发生的病例。在临床研究中不能排除试验药物引起NMS的可能性。

  2.长期安全性

  按照ICH E1对评价无生命威胁条件下长期治疗药物临床安全性的相关要求,安全性评价应包括有一定数量和代表性人群暴露药物的长期安全性数据。

  试验药物治疗的疗程包括长期开放性试验,此研究时间一般要长于其他试验(如安慰剂对照),因此应该采取适当的方法比较此种设计的不良事件发生率。


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